Die heutige Kirche wurde unter Papst Sixtus III. errichtet, nachdem 431 das Konzil von Ephesus Maria, die Mutter Jesu, als Gottesgebärerin verkündet hatte. Dies führte zu einem Aufblühen des Marienkultes. Der Bau wurde von 432 bis 440 errichtet und ist bis heute im Wesentlichen erhalten.

Es handelt sich um eine flachgedeckte, dreischiffige Säulenbasilika, die mit zahlreichen Anbauten versehen ist. Das Querschiff wurde im 13. Jahrhundert errichtet, wie auch die heutige Apsis der Kirche. Im Jahr 1377 wurde die 75 m hohe Campanile (Glockenturm) im Stil der Romanik fertiggestellt. Sie gilt als der höchste Turm im Stil der Romanik in Rom.

In den Jahren 1584-1590 wurde die vom Sixtus V. gestiftete und vom Domenico Fontana entworfene Cappella Sistina an das Querschiff angefügt. Im Jahr 1613 folgte die Cappella Paolina des Architekten Flaminio Ponzio, die vom Papst Paul V. gestiftet wurde. Beide lassen das Querschiff deutlicher erscheinen. Von außen lässt sich dies jedoch nicht erkennen, da die Kirche durch ihre anderen Anbauten wie das Baptisterium (1605), die Cappella Sforza (1564-73) und die Cappella Cesi (um 1550) wie ein einheitlicher Block erscheint.

Das Äußere der Kirche wird vor allem durch die Hauptfassade des Architekten Ferdinando Fuga von 1741 im Stil des Barock und die ab 1670 geschaffene ebenfalls barocke Chorfassade vom Carlo Rainaldi bestimmt.

Das Innere wird vor allem durch den Fußboden mit Kosmaten-Einlegearbeit aus dem 13. Jahrhundert bestimmt, welcher als der schönste dieser Art aller römischen Kirchen gilt. Einzigartig sind auch die Mosaiken aus dem 5. Jahrhundert, die an der Hochschiffwand im Triumphbogen der Apsis (dort von 1292) zu finden sind und einen Zyklus alttestamentarischer Erzählungen darstellen.

Im 16. Jahrhundert wurde die Kassettenholzdecke mit dem ersten Gold aus Amerika ausgestattet, wie auch die Kirche Il Gesu.

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